在國(guó)際上首次證明基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性

　　他們?yōu)橄忍烀@兒打開(kāi)有聲世界

　　一滴水可以折射出太陽(yáng)的光輝，而一滴水珠般大小的藥，則能改變一個(gè)聾兒的命運(yùn)和一個(gè)家庭的未來(lái)。

　　3歲不到的牛牛，是個(gè)活潑好動(dòng)的男孩，誰(shuí)也沒(méi)想到，他出生時(shí)患有最嚴(yán)重的一種先天性耳聾——全聾。如果不接受治療，他的世界將永遠(yuǎn)處于無(wú)聲之中，更不能說(shuō)話。這一度讓全家陷入痛苦深淵。2歲那年，牛牛加入了由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院領(lǐng)銜的一項(xiàng)遺傳性耳聾基因治療，僅僅一個(gè)月后，牛牛就恢復(fù)了聽(tīng)力，當(dāng)聽(tīng)到孩子一聲聲稚嫩而洪亮的叫聲時(shí)，全家喜極而泣。

　　1月25日，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了這項(xiàng)由中國(guó)醫(yī)務(wù)人員主導(dǎo)的全球首個(gè)遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗(yàn)研究，在國(guó)際上首次證明了基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性，展現(xiàn)了基因治療對(duì)治愈遺傳性耳聾的應(yīng)用潛力，有望讓更多患者回到五彩斑斕的有聲世界。

　　小缺陷引發(fā)大障礙

　　聽(tīng)力損失和言語(yǔ)障礙是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。數(shù)據(jù)顯示，全球先天性耳聾患者高達(dá)2600萬(wàn)，我國(guó)每年新生約3萬(wàn)聾兒，其中先天性耳聾60%與遺傳因素相關(guān)，已知致聾基因超150種，目前臨床上尚無(wú)治療藥物。

　　“我們最初以為孩子性格偏安靜、開(kāi)口晚，誰(shuí)想到是先天性耳聾。”牛牛媽媽說(shuō)，當(dāng)孩子1歲多被確診時(shí)，全家仿佛跌入深淵。偶然有一天，網(wǎng)上一則招募信息燃起了家庭一線希望，全家商量后立即決定為孩子的未來(lái)搏一把。

　　牛牛參與的這項(xiàng)臨床研究，全稱為“AAV1-hOTOF基因治療常染色體隱性遺傳性耳聾9：一項(xiàng)單臂研究”。主導(dǎo)完成這項(xiàng)研究的復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授表示，導(dǎo)致牛牛耳聾的“罪魁禍?zhǔn)住笔荗TOF基因（表達(dá)耳畸蛋白）突變，這是導(dǎo)致先天性耳聾常見(jiàn)的病因之一，患者通常表現(xiàn)為重度、極重度或完全聽(tīng)力損失和言語(yǔ)障礙。在我國(guó)嬰幼兒聽(tīng)神經(jīng)病人群中，因OTOF基因突變致聾的發(fā)病率高達(dá)41%。

　　2022年6月這項(xiàng)研究獲得倫理批準(zhǔn)，同年10月團(tuán)隊(duì)正式發(fā)起臨床試驗(yàn)招募，并隨后實(shí)施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。

　　“牛牛是第4例入組的孩子，雖然我們看到第1例孩子恢復(fù)得很好，可輪到自己孩子手術(shù)時(shí)依然很擔(dān)心：效果好不好、傷口疼不疼……治療后一個(gè)月，我們發(fā)現(xiàn)牛牛逐漸對(duì)聲音有反應(yīng)，后來(lái)越發(fā)靈敏，并與家人產(chǎn)生互動(dòng)，這是他有生以來(lái)第一次聽(tīng)到聲音，這種欣喜真是無(wú)以言表?！迸Ｅ寢屨f(shuō)，如今，當(dāng)她在社交平臺(tái)看到有人焦急地打聽(tīng)先天性耳聾怎么辦時(shí)，會(huì)第一時(shí)間留言分享，希望幫到更多有需要的家庭。

　　遵循從大齡到小齡兒童，這項(xiàng)研究的患兒隊(duì)伍不斷擴(kuò)大至11人，最長(zhǎng)的患者隨訪時(shí)間已達(dá)1年以上，可以進(jìn)行日常對(duì)話?！斑@是全球第一個(gè)獲得療效的耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，也是該領(lǐng)域目前成系統(tǒng)的、病例數(shù)最多的臨床試驗(yàn)。”舒易來(lái)說(shuō)，因?yàn)闃O具突破性進(jìn)展，有幸成為《柳葉刀》2024年以來(lái)中國(guó)領(lǐng)銜發(fā)表的第一篇研究。

　　一滴藥打開(kāi)一扇門

　　針對(duì)遺傳性耳聾無(wú)藥可醫(yī)這一世界難題，近年來(lái)，基因治療被認(rèn)為是根治遺傳性耳聾最有潛力的策略之一。其主要原理是通過(guò)遞送載體將具有正常功能的基因直接遞送到內(nèi)耳，隨著蛋白表達(dá)恢復(fù)正常功能，從而恢復(fù)或改善耳聾患者聽(tīng)力。

　　相比外置的人工耳蝸需終身佩戴，目前基因治療只需耳內(nèi)一次注射，可顯著減少對(duì)患兒身心發(fā)育和未來(lái)就業(yè)擇偶的影響。但就是這樣一滴水珠般大小的藥，開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證需要很長(zhǎng)時(shí)間，舒易來(lái)和團(tuán)隊(duì)在基因治療領(lǐng)域更是深耕了10多年。

　　“首先，要找到一把開(kāi)門的‘鑰匙’，即如何研發(fā)有效的基因治療策略。”舒易來(lái)說(shuō)，腺相關(guān)病毒是目前最常用的基因治療遞送載體，然而OTOF基因超出了單個(gè)腺相關(guān)病毒的裝載容量。為了克服大基因內(nèi)耳遞送難題，研究團(tuán)隊(duì)利用腺相關(guān)病毒的雙載體遞送系統(tǒng)，即由兩個(gè)腺相關(guān)病毒載體攜帶OTOF基因，從而恢復(fù)OTOF蛋白表達(dá)。

　　打個(gè)比方，一輛車搬不動(dòng)它，需要兩輛車一起搬，藥物注入人體后，這兩輛車需要合并起來(lái)，形成一個(gè)整體發(fā)揮作用。

　　“其次，要把‘鑰匙’精準(zhǔn)插進(jìn)門洞，因?yàn)槎佄恢蒙睢⒓?xì)胞種類多，人體如何給藥是難點(diǎn)?！睋?jù)舒易來(lái)介紹，這款基因藥物雖然是直接遞送到內(nèi)耳，在耳部注射，但是兒童的耳朵小，微創(chuàng)注射中每一步都像在“袖珍世界”里“走鋼絲”，多一分、少一厘，不僅會(huì)影響治療效果，還會(huì)對(duì)周邊組織或神經(jīng)造成損傷。

　　為了這一滴藥的注射，研究團(tuán)隊(duì)專門開(kāi)發(fā)出精準(zhǔn)、微創(chuàng)的耳部遞送路徑和裝備，比如一根注射針的彎口角度都是有科學(xué)依據(jù)的。

　　“再者，要復(fù)制出多把‘鑰匙’，即如何推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化、滿足患兒需求。”舒易來(lái)稱，針對(duì)術(shù)前評(píng)估、給藥方式、術(shù)中監(jiān)控、術(shù)后護(hù)理等，團(tuán)隊(duì)已建立了系統(tǒng)、成熟的方案，為后續(xù)研究及臨床應(yīng)用提供支持與保障。

　　這一滴藥，對(duì)于醫(yī)學(xué)界而言，如同是為治療難治性疾病開(kāi)辟了一扇新大門；對(duì)于患兒家庭來(lái)說(shuō)，仿佛是當(dāng)年上帝關(guān)上的門又重新打開(kāi)。

　　在醫(yī)院，患兒媽媽趙女士抱著兒子，聲聲感謝著醫(yī)學(xué)進(jìn)步拯救了孩子成長(zhǎng)。她永遠(yuǎn)記得孩子治療后回到家里，有一天被屋外鞭炮聲嚇哭的那一刻。“如今他和正常孩子沒(méi)差別，等他再長(zhǎng)大一點(diǎn)時(shí)，我們會(huì)告訴他這段與眾不同的經(jīng)歷，希望他能成為一個(gè)心存感恩的人，也樂(lè)于幫助別人。”

　　創(chuàng)新力成就競(jìng)爭(zhēng)力

　　細(xì)胞與基因治療是全球科技與產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的重要“新賽道”，已被多地納入發(fā)展行動(dòng)方案。

　　“國(guó)內(nèi)外雖有部分耳聾基因治療在動(dòng)物模型上取得進(jìn)展，但是真正從實(shí)驗(yàn)室到臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)工作還是第一個(gè)。”舒易來(lái)說(shuō)，當(dāng)他在2023年10月布魯塞爾召開(kāi)的第30屆歐洲基因細(xì)胞治療年會(huì)上公布臨床研究數(shù)據(jù)時(shí)，受到了國(guó)際領(lǐng)域?qū)I(yè)人士的高度關(guān)注。

　　會(huì)后，很多醫(yī)生、學(xué)者向他追問(wèn)進(jìn)展和細(xì)節(jié)，大家感到很興奮，很明顯，也給了大家信心，一定程度上加快了國(guó)內(nèi)外的臨床研究步伐。

　　從“無(wú)人區(qū)”到“核爆點(diǎn)”，如何擴(kuò)大領(lǐng)跑優(yōu)勢(shì)？記者從復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院獲悉，此次臨床突破除了有高校、醫(yī)院的支持，還離不開(kāi)院企合作，利用互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)高效推進(jìn)產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化，打通了基因治療藥物研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)、工藝生產(chǎn)、安全評(píng)估等通路，極大地推動(dòng)了耳聾基因治療的發(fā)展。

　　“這是一場(chǎng)雙向奔赴結(jié)出的果實(shí)?！鄙虾６π禄蚩萍加邢薰緞?chuàng)始人周睿說(shuō)，一直在關(guān)注醫(yī)院深耕耳聾基因治療領(lǐng)域，恰好我們有相應(yīng)的技術(shù)和生產(chǎn)能力。未來(lái)，雙方還將繼續(xù)合作探索，攻克更多致聾基因?qū)е碌募膊。瑸榛純簩ふ易顑?yōu)解。

　　“今天交出的這份答卷，希望讓一些家庭了解到，聽(tīng)力和言語(yǔ)不再是遙不可及的夢(mèng)想，但我們的工作還遠(yuǎn)未結(jié)束，作為中國(guó)五官醫(yī)學(xué)的前沿陣地、五官健康的守護(hù)者，在新的趕考路上，我們將聚焦國(guó)際醫(yī)學(xué)前沿，深耕細(xì)作、努力探索，爭(zhēng)取在臨床救治、科研創(chuàng)新等方面做出更多貢獻(xiàn)，讓更多人感受到世界的美好?！睆?fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院院長(zhǎng)周行濤說(shuō)。

　　去年10月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院成立了“基因和細(xì)胞治療中心”，依托醫(yī)院眼科和耳鼻喉科兩個(gè)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科優(yōu)勢(shì)，開(kāi)展了一系列前沿的耳聾、眼病、頭頸腫瘤等基因和細(xì)胞治療的創(chuàng)新探索。

　　未來(lái)，該中心將逐步籌建臨床—科學(xué)研究—工程技術(shù)開(kāi)發(fā)—臨床轉(zhuǎn)化型團(tuán)隊(duì)，建立標(biāo)準(zhǔn)的視聽(tīng)障礙、頭頸腫瘤生物治療科研與臨床研究體系，為難治性、重大性五官疾病提供新療法。

　　上海市科學(xué)協(xié)會(huì)副主席、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)鄔驚雷表示，此次基因治療在耳聾領(lǐng)域取得的突破性和階段性成果，是一個(gè)非常好的開(kāi)端，一方面說(shuō)明未來(lái)醫(yī)學(xué)不是擺花架子，要瞄準(zhǔn)解決病人實(shí)際困難以及能夠?yàn)椴∪宋磥?lái)生活質(zhì)量、生活前途帶來(lái)光明的領(lǐng)域，另一方面說(shuō)明“從0到10”的科創(chuàng)，離不開(kāi)醫(yī)院、企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)等社會(huì)各界的共同努力和探索，從而不斷發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造、突破新技術(shù)、新產(chǎn)品，助力我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，惠及更多百姓健康。（記者姜微 龔雯）