如何“玩轉(zhuǎn)”一個(gè)直徑僅五六微米的高分子微球，讓它抓取血液中的疾病標(biāo)志物，提升體外診斷技術(shù)的水平？上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院教授李萬萬團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一難題探索了18年。

　　液態(tài)生物芯片是新型的高通量、多指標(biāo)生物芯片技術(shù)，被我國(guó)列入“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃中須重點(diǎn)突破的體外診斷技術(shù)。作為液態(tài)生物芯片的技術(shù)“核芯”，熒光微球的制備以及相應(yīng)的信號(hào)解析技術(shù)長(zhǎng)期被國(guó)外壟斷，其技術(shù)壁壘高、制造難度大，是體外診斷領(lǐng)域典型的“卡脖子”問題。

　　“以前，除了購(gòu)買進(jìn)口液態(tài)芯片檢測(cè)設(shè)備，連檢測(cè)試劑中的熒光微球都要按個(gè)數(shù)進(jìn)行購(gòu)買，3-4毫克試劑的價(jià)格約5000元?！崩钊f萬說。如今，他的團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了從量子點(diǎn)熒光微球、檢測(cè)分析儀到配套檢驗(yàn)試劑的完整全鏈條技術(shù)突破，成功創(chuàng)建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的量子點(diǎn)液態(tài)生物芯片技術(shù)平臺(tái)。

　　“一滴血”即能檢測(cè)數(shù)十種疾病

　　李萬萬對(duì)中青報(bào)·中青網(wǎng)記者說，液態(tài)生物芯片對(duì)核酸和蛋白類標(biāo)志物均適用，其檢測(cè)通量大、檢測(cè)靈敏度高，50-100微升的血液即可同時(shí)分析單管樣本中的數(shù)十種目標(biāo)物，檢測(cè)效率顯著提升，研發(fā)成本降低至十分之一。

　　“熒光編碼的微球，就像顏色各異的發(fā)光小球，我們?cè)诿總€(gè)小球上鏈接不同的特異性抗體，把這些小球投入血液樣本中‘抓取’疾病標(biāo)志物，再通過機(jī)器解析，就能回答‘有沒有’和‘有多少’的問題，從而幫助醫(yī)生診斷?！崩钊f萬說。

　　李萬萬團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先提出量子點(diǎn)熒光編碼微球的膜乳化法制備策略。其中，量子點(diǎn)是2023年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的明星發(fā)光材料，其光學(xué)調(diào)節(jié)能力強(qiáng)，發(fā)光顏色純、效率高，可顯著提升熒光微球的編碼能力，獲得超過100種的編碼信號(hào)；同時(shí)，通過膜乳化制備策略得到的熒光微球，粒徑均一、可控，表面可連接多種生物分子，為高通量的多指標(biāo)檢測(cè)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

　　花10年時(shí)間“馴服”光

　　十八年磨一劍。其間，李萬萬團(tuán)隊(duì)用了十年的時(shí)間研究怎樣“馴服”光。

　　“量子點(diǎn)熒光編碼微球的技術(shù)難點(diǎn)，在于微球表面生物試劑的偶聯(lián)和微球內(nèi)部量子點(diǎn)的負(fù)載。我們?cè)谘邪l(fā)過程中，控制量子點(diǎn)的摻雜劑量、微球尺寸和熒光穩(wěn)定性是技術(shù)成功的關(guān)鍵?！崩钊f萬說。

　　從理論上來講，通過紅、綠、藍(lán)三種光的三原色，排列組合出上百種代表不同疾病標(biāo)志物的發(fā)光材料不難。然而，由于不同顏色發(fā)光材料之間的光譜重疊，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的能量轉(zhuǎn)移，并不會(huì)產(chǎn)生“1+1=2”的效果，使得編碼微球的熒光信號(hào)無法預(yù)測(cè)。

　　因此，李萬萬團(tuán)隊(duì)通過迭代實(shí)驗(yàn)，使用量子點(diǎn)作為編碼元素，對(duì)發(fā)光材料的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改變，從而切斷了不同顏色之間的能量轉(zhuǎn)移通道。

　　“讓量子點(diǎn)‘聽話’地進(jìn)入微球，并長(zhǎng)期穩(wěn)定地居住——這是另外一個(gè)難點(diǎn)。”李萬萬說，位于微球內(nèi)部的量子點(diǎn)，就是它的“身份證”，代表不同的疾病標(biāo)志物，當(dāng)血液樣本通過檢測(cè)儀器的時(shí)候，激光束會(huì)照射在每個(gè)微球上并發(fā)生反應(yīng)，量子點(diǎn)能反映出樣本是否有該種疾病標(biāo)志物，而微球表面的熒光材料則能反映該標(biāo)志物的強(qiáng)弱。

　　科研成果與轉(zhuǎn)化落地的距離

　　經(jīng)歷了從“0”到“1”的科研階段，李萬萬團(tuán)隊(duì)也發(fā)展壯大到如今的100多人。

　　“2016年前后，我們已經(jīng)基本掌握了該技術(shù)的原理，但是當(dāng)科研成果真正轉(zhuǎn)化落地時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)理論和實(shí)踐之間還是有很大差距的?！崩钊f萬說。

　　這條科研成果轉(zhuǎn)化之路，他們摸索了近8年。

　　該團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江東方基因公司，成立了“東方基因—上海交大體外診斷新材料與技術(shù)研發(fā)中心”，自主研發(fā)出目前國(guó)際上唯一采用單激光技術(shù)的全自動(dòng)液態(tài)生物芯片系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有體積小、全自動(dòng)、通量高等優(yōu)點(diǎn)。目前，系列檢測(cè)儀和配套檢測(cè)試劑盒，已經(jīng)獲得歐盟CE認(rèn)證和中國(guó)NMPA醫(yī)療器械注冊(cè)證15項(xiàng)。

　　出生于1995年的劉心怡，是李萬萬團(tuán)隊(duì)的博士后。2018年，她第一次去東方基因位于浙江省安吉縣的工廠時(shí)，就被車間內(nèi)大型標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的場(chǎng)景所震撼：“原來我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里搗鼓出來的小試紙，進(jìn)入規(guī)?；纳a(chǎn)車間之后還有著如此精密的流程。正是通過和一線技術(shù)人員的溝通，才知道他們實(shí)操過程中的關(guān)注點(diǎn)，這是我從文獻(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室無法獲知的?！?/p>

　　劉心怡說，當(dāng)實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模的制備，放大到公斤級(jí)甚至更高級(jí)別的生產(chǎn)規(guī)模，會(huì)遇到很多難題，“比如你不能要求所有的車間工人的操作精度都像實(shí)驗(yàn)室的研究人員一樣高”。

　　“搞科研追求的是‘個(gè)性’，而轉(zhuǎn)化落地生產(chǎn)更需要‘共性’?！崩钊f萬認(rèn)為，材料學(xué)是應(yīng)用型學(xué)科，能夠以成果為導(dǎo)向、讓材料真正為人所用才是科研的意義和自己堅(jiān)持下去的動(dòng)力。

　　在實(shí)驗(yàn)室和工廠的往返之間，劉心怡也找到了科研和實(shí)踐之間的平衡點(diǎn)。“當(dāng)我們做成果轉(zhuǎn)化的時(shí)候會(huì)遇到一些具體的科學(xué)問題，這些問題背后的機(jī)制或它延伸出來的創(chuàng)新應(yīng)用，能給我科研的靈感和方向。”

　　2023年10月的一天，李萬萬一改往常嚴(yán)肅的表情，高興地拿回一摞醫(yī)療器械注冊(cè)證?！耙簿褪悄且惶?，我心里的一塊石頭終于落地了！我們這么多年的努力終于有了收獲?！眲⑿拟f。

　　她同時(shí)表示，這塊石頭是他們科研轉(zhuǎn)化道路上的一塊基石，以后還有更長(zhǎng)遠(yuǎn)的路要走。

　　中青報(bào)·中青網(wǎng)記者 王一迪 來源：中國(guó)青年報(bào)